抗病毒人类细胞系制备迈出*步

2022-08-05 20:27:05 文章来源:网络

本文转自:光明网

人类有两万多个基因,储存着生命从生长到凋亡的全部信息。从发现DNA结构,到解读、编写DNA,科学家们不遗余力地探索DNA的**,赋予生命规律以科学意义。

中科院深圳先进技术研究院(以下简称深圳先进院)与**国哈佛大学的科研人员合作,在8月2日发表于《自然—通讯》的论文中,利用多重复合碱基编辑技术,提供了在人类基因组中将蕴藏遗传信息的碱基序列TAG转换为TAA的技术框架,并一次转染成功实现了多达33个基因位点的同步编辑,将来结合蛋白质工程化可赋予细胞抗病毒的能力。

该研究为哺乳动物基因组多重复合编辑,以及基因组重编码制备抗多种天然病毒的人类细胞系提供了方向与路径。

编写生命体的“摩斯**”

战争时期,人们通过摩斯**传递信息。而在生命体中,蕴藏着一串“遗传**”。

在DNA的双螺旋结构中,A、T、C、G是其结构上的碱基,通过不同的碱基配对,**终可以排成64个**子,被称为生命的“遗传**”,**括了能够编码20种天然氨基酸的61个**子,以及作为终止信号的3个**子。而该研究正是利用基因组重编码技术针对“遗传**”进行编码,旨在赋予生命体或细胞以抗病毒能力。

2016年,论文共同通讯作者、哈佛大学**学院教授George Church等人提出了基因组编写计划(GP-write),旨在从被动读取基因组转向主动编写基因组,利用生物工程技术解决人类面临的许多全球问题,如病毒感染、濒危物种增多、气候变暖等。2018年,GP-write发起者们提出了基因组重编码来构建抗病毒人类细胞系计划。

在此基础上,研究团队提出了制备抗病毒人类细胞系的一个潜在方案,即在全基因组范围内将终止**子TAG转化为TAA,并将内源**真核释放因子替换为具有选择**通读的工程化突变体,使人类细胞系具有抗病毒能力。

研究初期,为了快速且**准地定位DNA**子的具体位置,研究团队自主研发了GRIT**。

“GRIT**就像一个‘搜索引擎’,它能够在全基因组范围内进行搜索,定位所需要的**子,同时能够提供改造**子所需的向导RNA(gRNA)。我们利用GRIT**识别了人类基因组中所有的TAG**子,并合成了将TAG转换为TAA的gRNA,用于碱基编辑。”论文共同**作者、深圳先进院合成所**士陈宇庭说。

随后,他们借助多个gRNA同步递送及胞嘧啶碱基编辑器(CBE)稳定表达进行非靶向链C到T修改,成功实现将TAG转换为TAA,并通过全基因组测序、RNA测序、核型分析3种方式对单克隆细胞的转换结果进行评估,结果显示一次转染成功实现了33个基因位点的同步编辑,且没有观察到细胞基因表达异常及明显的染色体异常等。

基因编码迈出“抗病毒”**步

人类基因组重编码是一个系统而复杂的基因组工程。在该研究中,从识别基因组位置到多位点基因编辑,再将每个可实现的技术环节形成系统的、可操作的工作框架是难点之一。

研究团队历时4年,经过数次模拟、实践与验证后,成功构建了在人类全基因组范围内将TAG终止**子转换为TAA的工作框架,同时也在技术上实现了通过一次转染在单个克隆中多达33个基因位点的编辑。

该研究迈出了基因组重编码制备抗多种天然病毒人类细胞系的**步,初步证明了TAG转换为TAA在人类基因组中的可行**,同时创造了一次递送在人类基因组中数十个非重复位点同步碱基编辑的纪录,为哺乳动物基因组的大规模工程化改造提供了一个工作框架。

如今,读取DNA**的技术日渐**进,但主动、高效、多位点的编写或编辑DNA**来制备抗病毒的细胞系仍是一个巨大的挑战。

“我们虽在多位点基因编辑技术上有了阶段**的突破,但在抗病毒细胞系的制备方面仍有许多工作要做。例如,需要针对更多位点进行基因编辑,并优化各个技术环节,进行蛋白质工程化改造等。”陈宇庭表示,研究团队将利用基因组重编码技术在提升细胞系抗病毒能力方面开展进一步研究。

“希望该研究能够吸引更多人关注基因组大规模编辑或编写及重编码制备抗病毒细胞系这一领域,共同进行下一步研究。”陈宇庭说。

**学疾病的治疗是十分严谨的,即使所患的疾病只是比较普通的,但是任何疾病的治疗都是十分重要的。因为如果随便的进行治疗,即使是小病,也有可能被折腾到并发出其他疾病。疾病加疾病,患者的身体素质就会越来越差,而病菌就会越来越**,病情也就会越来越严重。而淋巴瘤这样严重的疾病,其治疗会更加严谨**密,那么其治疗方案的制定需要注意些什么呢?

在制定淋巴瘤治疗方案时应考虑以下因素:

(1)患者的全身状况:恶**淋巴瘤的发展,与患者的抗病能力有密切关系。从祖国**学的角度,注意分辨患者的虚实,也是采取合适治疗的前提。

我国许多临****务工作者从多年的临**实践中体会:重视患者的内因,在治疗前强调整体概念,治疗中注意保护患者自身的抗病能力,治疗后积极给以扶正治疗,调动、提高患者免疫功能,对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义。否则,不适当的治疗常可给患者机体带来损害。

(2)肿瘤的病理分类:理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面。病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素。前已述及HD的亚型不同临**发展规律不同,预后也都有一定的差异,在治疗安排上都应适当注意。

(3)临**分期:在现阶段临**分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定**因素之一。在临**上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围。这些病人可通过局部或区域**治疗治愈。

(4)原发部位:不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统,而原发的胃淋巴瘤相当多是MALT,并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗,因此预后较好;

(5)肿瘤发展趋向:反映了肿瘤与机体之间的平衡关系。病人的细胞免疫功能状态,是目前受到重视的一个方面。有的患者虽属Ⅱ期,但发展迅速,即使可能手术也不应贸然进行,而应先开始放射或药物治疗,待肿瘤缩小后再考虑手术。

(6)有无巨块:有无巨块对HD的预后影响很大。肿块愈大,对化、放疗的反应愈差,而且较易残存耐药细胞成为复发的根源。

(7)血LDH和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果。

总之,如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题,而如何合理安排全身局部治疗,也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾,还是局部增长是主要问题。应该说相当多的淋巴瘤病人,特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人,都有一定程度的免疫功能低下,应予注意。国内许多单位的经验是,既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射,也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗;对于有全身播散的恶**淋巴瘤,先进行合并化疗,待病变局限后配合一定剂量的放疗,在治疗中和治疗后较长时间内给予**扶正治疗,常可取得良好的治疗效果,对患者劳动能力的**也有裨益。

也许大家都会认为疾病的治疗方法都是固定的,其实不然,有时候进行检查就是为了检测出患者的身体情况以及病情的严重程度,然后再根据这些数据制定相应的治疗方案。也许有个别的疾病是固定治疗方法的,但是大多数疾病的治疗都是需要考虑各种各样的因素的。而淋巴瘤作为严重的疾病,其治疗也是这样谨慎,需要考虑以上的几种因素。

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